近日，暨南大學生命科學技術學院生物化學與分子生物學系研究員孫雪松、教授何慶瑜團隊在國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的支持下，研究揭示了細菌耐藥新機制。相關成果相繼發表于《細胞報告》（Cell Reports）和《危險材料雜志》（Journal of Hazardous Materials）。

細菌抗生素耐藥性是全球健康和糧食安全的最大威脅之一，傳統的抗生素已經失去原有的治療效果，解決細菌耐藥問題刻不容緩。為開發有效遏制耐藥菌的廣泛傳播及防治相關感染的新策略，我們必須從全新的角度理解細菌耐藥性的發生和發展過程。

蛋白質翻譯后修飾是調控蛋白質功能的關鍵生理過程。孫雪松、何慶瑜團隊通過生信分析結合體內外實驗發現并確證了大腸桿菌的一種巴豆酰轉移酶YjgM，并利用定量修飾蛋白質組學鑒定了YjgM的關鍵底物-轉錄因子PmrA，PmrA通過結合在磷酸乙醇胺轉移酶EptA以及糖基轉移酶 PmrK/ArnT基因啟動子區域促進其表達，進而提高細菌外膜脂多糖的脂質A修飾水平，最終導致細菌對多黏菌素產生抗性。該研究揭示了巴豆酰化修飾在細菌對"最后一道防線"-多黏菌素耐藥性形成過程中的關鍵調節作用，為耐藥菌的防治提供了新視角。相關成果發表于《細胞報告》。

同義突變過去一直被認為是無功能的，因為它并不改變蛋白質的氨基酸序列。然而，近年同義突變的生物學功能逐漸被人們發掘。研究團隊通過自主開發的算法“MIFHA”對4598株大腸桿菌全基因組測序和表型數據進行分析，鑒定了發生在hisD基因上兩個重要的同義突變（522 G>A 和 972 C>T），其與氟喹諾酮類抗生素耐藥性相關。進一步的機制研究表明：hisD 通過上調 sbmC 和其下游基因 umuD，從而引發 gyrA 突變。兩個同義突變通過減緩HisD蛋白的翻譯，改變其構象，進而使其失去上述調節功能，最終導致細菌失去對抗生素的抵抗能力。該研究揭示了長期被忽視的同義突變對細菌耐藥性調控機制，為系統闡明細菌耐藥性發生和發展過程提供了新思路。相關成果發表于《危險材料雜志》。

研究團隊同時關注耐藥菌在環境中生存以及傳播的分子機制，發現低濃度的藥物誘導的耐藥菌相對敏感菌在無抗生素環境下具有競爭性生長優勢。通過細菌外膜囊泡蛋白組和代謝組及生化分析發現：環丙沙星耐藥大腸桿菌通過外膜囊泡（BMVs）攜帶腸毒素蛋白EcnB裂解敏感菌，BMVs中的小分子代謝物酸化敏感菌環境，增強了EcnB溶菌能力，從而使耐藥菌在生存環境中獲得競爭優勢，使其易于在環境中傳播，揭示了BMVs在介導細菌種群之間相互競爭中的重要作用。該研究標志著團隊在耐藥性細菌在無抗生素壓力環境中傳播的動力學方面取得了重要進展，提示調節BMVs的產生和干預細菌菌群間競爭有望成為控制耐藥菌傳播的新策略。相關成果發表于《危險材料雜志》。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114161

https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2024.133849

https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2024.133453